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内质网定位的E3连接酶Hrd1能协同细胞膜TLR4受体,促进细菌感染导致的炎症反应

阅读次数:73   发布时间:2019/9/9 16:07:01

       9月2日,国际学术期刊Nature Microbiology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)王红艳研究组的*新工作:“ER-localized Hrd1 ubiquitinates and inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection”。该研究揭示了内质网定位的E3泛素连接酶Hrd1通过招募去泛素化酶Usp15,特异性促进细菌感染中TLR4诱导的炎症反应,成为LPS或者盲肠穿刺诱导败血症休克的重要新靶点。
 
      位于细胞表面的Toll样受体4(TLR4)对于细菌引起的NF-κB活化和炎症因子分泌非常关键,王红艳研究组前期鉴定一系列位于细胞膜的受体VEGFR-3、位于细胞浆的激酶STK4(又称MST1)和下游YAP、位于细胞核的TET3及RUNX1在抗细菌或病毒感染中的关键功能(Immunity 2014, J Clin Invest 2015, Cell Reports 2016 & 2019,JBC 2016)。但是至今很少有报道提出特定细胞器定位的关键分子能参与TLR4通路和巨噬细胞的抗细菌感染功能。
 
 
       与经典的Hrd1参与内质网应激降解错误折叠蛋白的功能(即ERAD)不同,被泛素化的Usp15不被降解,而是失去Usp15去泛素化酶活性,不能对IκBα去泛素化,*后导致NF-κB的过度活化。在巨噬细胞中特异性地敲除Hrd1可以保护小鼠免于LPS或者盲肠穿刺诱导的败血症休克。这项工作不仅揭示Hrd1的新功能和Usp15翻译后修饰的新机制,而且有希望为Hrd1及Usp15相关疾病的治疗提供新的靶点。
 
      王红艳研究组的博士生路瑶和邱颖为本文共同*作者,她们通过对280多个E3泛素连接酶的筛选,鉴定出内质网定位的E3连接酶Hrd1能协同细胞膜TLR4受体,促进细菌感染导致的炎症反应。内质网(ER)是分布*广的细胞器,可以和细胞内多种细胞器接触传递信号等功能。研究人员证实内质网定位的Hrd1对TNF-α、TLR3、TLR9通路中IL-6的产生影响不显著,主要调控了TLR4诱导的炎症反应。作为E3泛素连接酶,Hrd1直接招募去泛素化酶Usp15,并对Usp15上第21位的赖氨酸残基进行K27型的泛素化修饰。
 

       

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